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产品名称： 克唑替尼 Cas No.： 877399-52-5 分子式： C21H22Cl2FN5O 分子量： 450.34 中文名称克唑替尼中文同义词克里唑啼尼;(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺;可唑替尼;克里唑替尼;3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺;CRIZO锡IB;克里唑替尼/克唑替尼;C-MET和ALK抑制剂(CRIZOTINIB);克里唑替尼英文名称Crizotinib英文同义词3-[(1R)-1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-aMinopyridine;(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-(1-piperidin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-ylaMine;[3-[[(R)-1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethyl]oxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-yl]aMine;2-PyridinaMine,3-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-;Crozotinib;Crizotinib,PF-02341066;Xalkori;CrizotinibXalkoriCAS号877399-52-5分子式C21H22Cl2FN5O分子量450.34EINECS号638-814-9相关类别抗肿瘤药物;医药原料药;蛋白酪氨酸激酶;小分子抑制剂，天然产物;抗癌类;克里唑替尼价格优质克唑替尼;小分子抑制剂;中间体;医药中间体;原料药;化合物;多靶点蛋白激酶抑制剂;新型抑制剂;Aromatic;ChiralReagents;Heterocycles;Inhibitors;Intermediates&FineChemicals;PfizerCompounds;Pharmaceuticals;医药原料;信号转导通路激酶抑制剂;Inhibitor;Anti-cancer&immunity;抗肿瘤类;抗肿瘤类系列;API;API;医药类-原料药;细胞生物学试剂;医用原料;小分子;科研出口;医药、农药及染料中间体;原料;原料药及中间体;其他类;科研出口类;chemicalMol文件877399-52-5.mol结构式克唑替尼性质熔点192°C沸点599.2±50.0°C(Predicted)密度1.47±0.1g/cm3(Predicted)储存条件roomtemp溶解度可溶于DMSO（升温时高达25mg/ml）或乙醇（升温时高达25mg/ml）酸度系数(pKa)9.81±0.10(Predicted)形态粉末颜色白色至棕褐色稳定性可在-20°C下的DMSO或乙醇溶液保存长达2个月。InChIKeyKTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-NSMILESC1(N)=NC=C(C2=CN(C3CCNCC3)N=C2)C=C1O[C@@H](C1=C(Cl)C=CC(F)=C1Cl)CCAS数据库877399-52-5克唑替尼用途与合成方法概述克唑替尼(Crizotinib,XalkoriR)，化学名称为3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，性状为白色至浅黄色粉末。其主要作用于经SFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。用途克唑替尼是一种针对间变淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1和另一个癌基因受体酪氨酸激酶MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。适应症克唑替尼胶囊可用于经SFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。该适应症的批准主要依据客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS）证据，目前尚未获得本品生存获益（OS）的证据。非小细胞肺癌治疗药物克唑替尼是由美国辉瑞制药研发的一种针对非小细胞肺癌的靶向治疗药物，商品名赛可瑞，赛可瑞是肺癌靶向治疗领域内前沿和划时代的药物，2011年8月在美国获批上市，年底被写进国际上的肺癌治疗指南，作为ALK阳性患者的一线用药。与克唑替尼同时获得批准的还有配套的首个使用荧光原位杂交（FISH）的基因诊断方法—VysisALKBreakApartFISHProbeKit，这是目前用于全球临床试验中检测NSCLC中EML4-ALK融合基因的方法。该检测将帮助确定可从克唑替尼治疗中受益的患者。2013年2月25日，辉瑞公司宣布赛可瑞XALKORI(克唑替尼)胶囊于近日获得中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，这是第一个用于经SFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的药物。赛可瑞揭开了肺癌个体化治疗的新篇章，使得医生能够对正确的患者提供正确的治疗。在赛可瑞临床试验中，试验方案要求患者肿瘤的生物标记物ALK融合基因检测结果为阳性，以提高对治疗做出反应的可能性。首次用于肺癌治疗的这种检测方法可以使研究者在预先筛选的患者人群中观察到良好的治疗效果。在两项多中心单臂临床试验(试验A与试验B)中，对255名局部晚期或转移的ALK-阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究表明，客观缓解率分别达到51%和61%。初步的流行病学研究表明，在非小细胞肺癌（NSCLC）中ALK阳性率大约为3-5%，意味着每年全球大约有28,Chemicalbook000到46,000名ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。从非小细胞肺癌（NSCLC）中发现ALK融合基因结果的发表到美国FDA批准，赛可瑞的研发仅用了四年时间，这在肿瘤领域是一个重大的创举。此举再次说明了学术研究、制药、诊断与药政监管部门等各方面密切合作的重要性。从中国提交新药申请到今天SFDA审批通过，由于纳入了国家的药品审评中心的快速审批通道，整个过程仅耗时约11个月。克唑替尼耐药是ALK基因重排阳性的非小细胞肺癌患者治疗中的一个主要问题。这种耐药通常会发生于克唑替尼用药治疗的1年内。其中1/3患者的抗药性是由ALK酪氨酸激酶基因突变或ALK基因扩增引起。色瑞替尼是第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制剂的一种，它并不是作用于MET原癌基因，而是抑制胰岛素样生长因子1受体。在临床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗肿瘤效果是克唑替尼的20倍。研究发现，色瑞替尼对克唑替尼耐受的中枢神经系统病变NSCLC同样有反应。色瑞替尼用于经克唑替尼治疗的NSCLC患者的中位无进展生存期为6.9个月，而用于未经克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为10.4个月。对部分患者进行初步的分子学分析发现，不论色瑞替尼的耐药机制是ALK依赖性还是非ALK依赖性，它都对大部分患者具有临床效益。这个发现提示：色瑞替尼可有效抑制ALK靶点，它有可能作用于一个未知的但与耐药性相关激酶，由此看来克唑替尼的耐药是能够被克服的。本信息由Chemicalbook的晓楠编辑整理。生物活性Crizotinib(PF-02341066)克唑替尼是一种有效的c-Met和ALK抑制剂，在细胞试验中IC50分别为11nM和24nM。它同时也是有效的ROS1抑制剂，其Ki值小于0.025nM。Crizotinib可在多种肺癌细胞系中通过抑制STAT3通路来诱导自噬。靶点TargetValueROS1(Cell-freeassay)<0.025nM(Ki)c-Met(A549,MDA-MB-231,GTL-16,HT29,786-O,Colo-205,A498cells)11nMALK(Karpas299cells)24nM体外研究PF-2341066作用于mIMCD3小鼠和MDCK犬上皮细胞，作用于c-Met磷酸化作用时具有相似效果，IC50分别为5nM和20nM。PF-2341066作用于表达c-MetATP-结合位点突变型V1092I或H1094R或P-环突变M1250T的NIH3T3细胞，具有相似的活性，且活力增高，IC50分别为19nM,2nM和15nM,而作用于表达野生型受体的NIH3T3细胞时，IC50为13nM。相反,观察到PF-2341066作用于表达c-Met活化环突变型Y1230C和Y1235D的细胞时，与作用于野生型受体相比，效果发生显著改变，IC50分别为127nM和92nM。PF-2341066作用于分别表达内源性c-Met突变体R988C和T1010I的NCI-H69和HOP92细胞，也有效抑制c-Met磷酸化,IC50分别为13nM和16nM。与作用于c-Met相比，PF-2341066作用于VEGFR2和PDGFRβRTKs,选择性高1000多倍，作用于IRK和Lck选择性高250多倍，作用于Tie2,TrkA,和TrkB选择性高40到60倍。PF-2341066作用于RON和AxlRTKs时选择性为20到30倍。相反，PF-2341066作用于表达ALKRTK的核磷蛋白(NPM)-间变性淋巴瘤激酶(ALK)致癌融合突变体和KARPAS299人间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)细胞系时具有相近的IC50值，为24nM。PF-2341066抑制c-Met依赖的癌细胞的肿瘤表现型，和内皮细胞的血管生成表现型。PF-2341066抑制人GTL-16胃癌细胞生长，IC50为9.7nM。PF-2341066诱导GTL-16细胞凋亡，IC50为8.4nM。PF-2341066抑制HGF刺激的人NCI-H441肺癌细胞迁移和入侵，IC50分别为11nM和6.1nM。PF-2341066抑制MDCK细胞散射，IC50为16nM。PF-2341066抑制HGF-刺激的c-Met磷酸化,细胞存活，和Matrigel入侵，IC50分别为11nM,14nM和35nM。此外,PF-2341066抑制纤维蛋白胶中的血清刺激的HMVEC分支小管形成(形成血管)。PF-2341066作用于Karpas299或SU-DHL-1ALCL细胞，也有效抑制NPM-ALK磷酸化，IC50为24nM。PF-2341066有效抑制细胞增殖，伴随着使细胞周期停在G(1)-S期，且诱导ALK阳性的ALCL细胞凋亡，IC50为30nM,但是作用于ALK阴性的淋巴瘤细胞则无效果。此外,PF-2341066抑制骨肉瘤的一些活动行为，及其肿瘤生长(例如,增殖和存活)和转移(例如，入侵和形成克隆)。体内研究PF-2341066每天按50mg/kg和75mg/kg剂量处理GTL-16模型,引起大肿瘤(体积大于600mmPF-2341066每天按100mg/kg剂量口服处理携带Karpas299ALCL移植瘤的SCIDBeige小鼠，具有抗癌高效性，这种作用存在剂量依赖性，处理15天，所有肿瘤完全衰退。此外,PF-2341066抑制关键NPM-ALK信号调节器,包括磷脂酶C-γ,信号转导器，及转录因子3,细胞外信号调节激酶,和Akt的激活剂，这些与NPM-ALK磷酸化和功能受抑制相关。PF-2341066抑制骨肉瘤的一些活动行为，及其肿瘤生长(例如,增殖和存活)和转移(例如，入侵和形成克隆)。PF-2341066口服饲喂裸鼠，抑制生长和相关的骨肉瘤裸鼠移植瘤的骨基质的形成。PF-2341066按50mg/kg剂量处理c-MET-扩增的GTL-16移植瘤，引起肿瘤衰退，这与